Renezance 6-diazo-5-oxo-ʟ-norleucinu (DON): Strategie proléčiv jako možná cesta k novému protinádorovému léčivu

Věnováno s úctou panu profesoru Milanu Potáčkovi k jeho nedávnému životnímu jubileu

Abstrakt

The natural compound 6-diazo-5-oxo-ʟ-norleucine (DON) has shown promising anticancer activity in several preclinical and early clinical studies, but its further development has been hampered by adverse toxicity, mainly in the gastrointestinal tract. This review discusses the renaissance of DON through prodrug strategies. Using rational strategies, we have developed hundreds of tumor- and brain-targeted prodrugs with improved pharmaco­kinetic and pharmacodynamic properties and without severe toxicity. The most promising prodrug, sirpiglenastat, entered clinical trials in 2020 under the leadership of Dracen Pharmaceuticals and is currently being tested in combination with durvalumab in patients with fibrolamellar hepatocellular carcinoma.

Přírodní sloučenina 6-diazo-5-oxo-ʟ-norleucin (DON) prokázala v několika preklinických a časných klinických studiích slibnou protinádorovou aktivitu, ale jejímu dalšímu vývoji brání nežádoucí toxicita, zejména v gastrointestinálním traktu. Tento přehled pojednává o renezanci DON prostřednictvím strategií proléčiv. Pomocí racionálních strategií jsme vyvinuli stovky proléčiv cílených na nádory a mozek s lepšími farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi a bez závažné toxicity. Nejslibnější proléčivo, sirpiglenastat, vstoupilo do klinických studií v roce 2020 pod vedením společnosti Dracen Pharmaceuticals a v současné době se testuje v kombinaci s durvalumabem u pacientů s fibrolamelárním hepatocelulárním karcinomem.